揭示癌細(xì)胞逃避T細(xì)胞“追殺”的核心通路，CRISPR技術(shù)發(fā)現(xiàn)182個潛在免疫療法靶點

免疫治療是通過調(diào)動癌癥患者自身的免疫系統(tǒng),增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能來消除癌癥的治療方法，被稱為癌癥治療的“第三次革命”。但問題在于，僅部分患者能夠從免疫療法中受益，大部分患者對該療法沒有反應(yīng)。因此，找到癌細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制將促使免疫療法的進(jìn)一步普及，為更多癌癥患者帶來生存的希望。

近日，由多倫多大學(xué)唐納利細(xì)胞與生物分子研究中心的Jason Moffat教授領(lǐng)導(dǎo)的一支研究團(tuán)隊在《Nature》發(fā)布了一篇題為Functional genomic landscape of cancer-intrinsic evasion of killing by T cells的文章，利用基因編輯工具CRISPR突破性地鑒定出182個癌癥中固有的免疫逃逸基因，繪制了癌細(xì)胞逃離免疫系統(tǒng)殺傷的基因圖譜，為免疫療法在不同類型的患者及癌癥中的有效應(yīng)用鋪平了道路。

腫瘤的異質(zhì)性是阻礙免疫療法救治患者的重要因素，該報告的共同主要作者、多倫多大學(xué)唐納利細(xì)胞與生物分子研究中心的Keith A. Lawson說：“重要的是，不僅要找到可以調(diào)節(jié)一種癌癥模型中免疫逃逸的基因，而且要找到在多種癌癥模型中操縱癌細(xì)胞的基因，這將成為治療靶點。

在這項研究中，研究人員使用CRISPR-Cas9技術(shù)，構(gòu)建了一個能夠敲除19069種編碼蛋白的基因的向?qū)NA（gRNA）庫，隨后敲除了來自乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌和皮膚癌的6種不同癌細(xì)胞系中編碼蛋白的基因，并將這些癌細(xì)胞與殺傷性T細(xì)胞（CTL）放在一個培養(yǎng)皿中，從而觀察哪些基因的敲除使癌細(xì)胞對T細(xì)胞的攻擊更具耐性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，182個“核心癌癥固有免疫逃逸基因”，這些基因的缺失使癌細(xì)胞對T細(xì)胞的攻擊更具有抗性。更為重要的是，其中很多基因以前未發(fā)現(xiàn)與免疫逃逸存在聯(lián)系。

繪制癌細(xì)胞固有的逃避CTL的核心基因和途徑

另外，這項研究還顛覆了人們對癌細(xì)胞的一些認(rèn)知。自噬是細(xì)胞加速循環(huán)利用其成分以減輕壓力后損傷的過程，先前的研究表明，與自噬有關(guān)的基因是細(xì)胞逃避應(yīng)激的關(guān)鍵，因此靶向癌細(xì)胞的自噬基因或許是增強(qiáng)癌癥對免疫療法的敏感性的重要手段。然而在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)成對刪除某些自噬基因會使細(xì)胞對T細(xì)胞殺傷具有抵抗力。

也就是說，如果腫瘤已經(jīng)在一個自噬基因中包含突變，那么將免疫療法與靶向另一種自噬基因的藥物相結(jié)合的治療方法將使患者的病情惡化。

Moffat說：“我們發(fā)現(xiàn)了癌癥基因依賴性的*反轉(zhuǎn)，基因背景、存在什么樣的突變，在很大程度上決定了第二種突變的引入是否會在耐藥性或敏感性上對治療產(chǎn)生影響。”

總之，這項研究擴(kuò)展了人們對癌細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制相關(guān)的遺傳路徑的了解，對于開發(fā)新的癌癥免疫療法具有重要意義。